宫颈癌的化疗方案进展

　　李小平博士

　　【专家简介】

　　李小平，男，医学博士，研究员，硕士生导师，北京大学人民医院。专业特长：妇科卵巢肿瘤，子宫内膜癌，宫颈癌及滋养细胞肿瘤的化疗及妇科常见病诊治。2002年9月-2004年.4月曾在香港科技大学和意大利国家科学院国际遗传与生物工程中心进行博士后研究。主要兼任中华医学会妇科肿瘤学分会委员、中国抗癌协会妇科肿瘤青年分会青年委员、中国医师协会肿瘤防治规范化培训工作委员会委员、北京医学会妇科肿瘤分会委员、全国卫生产业企业管理协会妇幼健康产业分会、中国性学会女性医学专业委员会委员等,《中华妇产科杂志》、《中国妇产科临床杂志》、《实用妇产科杂志》《中国计划生育和妇产科》、《肿瘤预防与治疗杂志》、《转化医学杂志》、《ChinJournalofCancerRes》等常务编委或编委。主要负责国家自然科学基金4项，参与国家863，北京市和教育部课题等10余项，发表论文200余篇，其中SCI30余篇，主译及参编（译）专著25部。获得中华医学会、教育部及北京市科委及中华预防医学会等科技成果奖6项，申报国家发明专利4项。

　　宫颈癌位列女性常见肿瘤的第二位，目前宫颈癌发病率呈上升和年轻化趋势，且患者对生活质量的要求提高。随着化疗新药不断出现，基于循证医学证据，化疗在宫颈癌治疗中的作用发生了变化，宫颈癌治疗的模式从以往“手术和放射治疗为主“，转变成“手术、放疗及化疗综合治疗模式”。

　　宫颈癌化疗方式回顾

　　宫颈癌的化疗最初为单药化疗。早在1961年为单药非铂类化疗，随者顺铂的临床应用，1981年进行单药铂类化疗，药物有效率大于15%，顺铂化疗方案成为宫颈癌化疗常用药。GOG13/64/77号临床试验显示顺铂50mg/m2可作为晚期宫颈癌的标准剂量方案。随者研究进展，临床开始宫颈癌双药联合化疗应用。1990年报道显示宫颈癌患者采用5-FU+顺铂双药联合化疗有效率48%。1999年报道显示采用泰素+顺铂联合化疗的有效率46%。2006年晚期复发宫颈癌进行和美新+顺铂的联合化疗显示有效率26%，研究结果显示该方案被美国FDA批准为晚期复发宫颈癌的治疗方案。其他报道的联合方案还包括吉西他滨+顺铂、异环磷酰胺+顺铂/卡铂、长春新碱+顺铂、博来霉素+顺铂、多西紫杉+卡铂等。

　　为提高化疗有效率，有学者进行三药联合化疗，其中1989年报道博来霉素+顺铂+异环磷酰胺的联合化疗有效率为69%；1994年报道博来霉素+卡铂+异环磷酰胺的有效率为60%；1999年报道泰素+顺铂+异环磷酰胺有效率为67%。其他报道的方案还包括5-FU+顺铂+异环磷酰胺、异环磷酰胺+顺铂+leuorin等。有学者还进行四药联合化疗，1998年报道采用BLM+DDP+VCP+MMC的有效率达75%，其他如MTX+VCR+CF+DDP、MTX+VCR+ADM+DDP的反应率为43%-75%，生存时间8-24个月。

　　化疗已成为宫颈癌重要的辅助治疗手段。化疗治疗研究分三个阶段：1、确定最佳铂类给药方案；GOG-43、GOG-64、GOG-77研究显示，单药顺铂是有效的方案。临床究竟采用单药化疗？联合化疗？GOG-110显示MTL或FE联合顺铂及顺铂单药未体现出生存优势；GOG-149显示三药联合较二药联合未体现出有效率及生存优势。2015美国的NCCN化疗指南是以双药联合为主，一线化疗采用紫杉醇+顺铂、紫杉醇+卡铂、顺铂+和美新、顺铂+健择，二线化疗以单药顺铂、卡铂、紫杉醇为主。2、寻找可延长生存的铂类方案；GOG-169研究结果显示，顺铂联合泰素并没有显示出特殊的生存优势。3、寻找铂类耐药后的化疗方案。GOG-179和美新联合顺铂对比顺铂单药治疗晚期宫颈癌的III期临床试验显示，总有效率基本接近，无明显提高。在此基础上对IV期、复发宫颈癌进行研究显示，选择单药有效率仅为8%，联合化疗治疗复发宫颈癌是否合理，需要进一步研究寻找铂类耐药后新的化疗方案。到目前为止，宫颈癌热点研究的是分子靶向治疗、干细胞研究、免疫治疗等。

　　治疗模式

　　对宫颈癌手术或放疗前，采用新辅助化疗，治疗局部性晚期病变（IB、IIB、III、Iva）的主要辅助手段；术后采用同步放化疗、序贯放化疗或同步放化疗+巩固化疗；晚期或复发者主要同步放化疗、采用姑息治疗方法（Ivb）、姑息单纯化疗+同步放化疗等。

　　一、新辅助化疗（NACT）

　　主要指宫颈癌手术或放疗前先进行几个疗程的化疗，再行手术或者放疗。目的是缩小原发肿瘤，便于手术切除和减少亚临床转移。主要适应症：（1）.巨块型（>4cm），病变未发生大范围扩散或者远处转移；（2）.IB2、IIA、IIB（较年轻，保留阴道或卵巢功能）；（3）.既往未经治疗；（4）.估计化疗后能够手术切除；（5）.患者一般状况良好，能耐受化疗和手术；（6）.无化疗禁忌症，肝肾功能正常。用药途径采用动脉化疗（栓塞）及全身静脉化疗两种。优点在于：(1).使瘤体缩小，利于下一步治疗；(2).破坏肿瘤细胞活性，防止手术时的扩散和转移（减少淋巴结、淋巴脉管间隙浸润等）；(3).避免在原发灶切除后因肿瘤细胞减量而引起潜伏继发灶快速增长；(4).对手术标本的病理观察可帮助判断新辅助化疗的疗效，从而筛选合适的药物最佳方案。

　　目前多采用化疗方案包括BIP、BVP和TP方案，其他方案包括5-FU+DDP方案、健择+顺铂方案等。

　　目前应用NACT还存在争议，如NACT+根治性手术与单纯手术或者根治性同步放化疗比较，是否有优势，能不能改善总生存率，新辅助化疗能否联合保守性手术保留年轻女性生育功能等。2009年FIGO指南指出，对直径≥4cm的早期宫颈癌（IB2、IIA2期），NACT+根治性手术是可选择的标准方案之一。2014年NCCN指南仍未将NACT应用于宫颈癌的治疗。

　　二、同步放化疗

　　宫颈癌同步放化疗指盆腔内照射加腔内近距离照射，同时以铂类或其他药物为基础的化疗增加放疗效果。同步放化疗适应症包括IIB-IVA标准治疗方式，局部晚期IB2及IIA>4cm。高危因素包括：切缘（+）、淋巴转移、宫旁浸润、深肌层浸润和淋巴脉管间隙等。自1986-1997年5项随机对照临床试验比较了放疗与同步放化疗，其中包括根治性放疗、术前及术后辅助治疗，结果显示含顺铂为基础的化疗，将死亡风险降低30%~50%。因此，宫颈癌美国NIH临床公告指出，放化疗始终能使生存获益，对于需接受放疗的宫颈癌患者，需积极考虑放疗的同时加用以铂类为基础的同步化疗。目前同步放化疗药物包括DDP、TAXOL、GEM、5-FU、IFO等。单药化疗：顺铂周疗;泰素周疗。联合化疗包括5-FU+DDP方案、Taxol+DDP方案和GEM+DDP方案等。

　　同步放化疗优点是利于局部病灶控制，适宜早期患者，缺点是不能兼顾全身。最近有研究显示同步放化疗+巩固化疗对于晚期（II期以上）的患者有好的疗效。

　　三、序贯放化疗

　　序贯放化疗指“化疗+放疗+化疗”即“三明治模式”。序贯放化疗优点是局部与全身兼顾，利于潜在远处转移病灶。缺点是副反应相对较大。早期宫颈癌放化疗研究显示，术后患者若行放疗和化疗序贯联合使用，对提高疗效具有重要意义。2012年德国NOGGO-AGO高危IB-IIB期宫颈癌III期临床试序贯疗法+化疗与同步放化疗两组2年和5年生存率率差异无显著性。2005年至今北京大学人民医院高危IB-IIB宫颈癌术后进行2疗程化疗（以铂类为主）+放疗+2疗程化疗，初步结果显示生存率提高。目前有关序贯放化疗在宫颈癌的研究报道少，尚需进行多中心临床研究。

　　四、单纯化疗

　　对于年轻患者，病灶小、保留生育功能的特殊人群，有研究采用术后TC方案6个疗程单纯化疗。初步结果显示有望提高生活质量和总生存期。

　　总体来说，宫颈癌的治疗模式多元化，综合化；化疗方案多样化、个体化；化疗副反应多。因此，治疗尚需人性化。

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